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说明书

【药品名称】

通用名称:格列美脲胶囊

商品名称:唐弗

英文名称:Glimepirid Capsules

汉语拼音:Geliemeiniao Jiaonang

【成份】

化学名称:1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲,

化学结构式:

分子式:24­H34N4O5S

分子量:490.62

【性状】本品为胶囊剂,内容物为白色粉末。

【适应症】2型糖尿病。

【规格】2mg。

【用法用量】遵医嘱用药。

对于糖尿病患者,格列美脲或任何其他降糖药物都无固定剂量,必须定期测量空腹血糖和糖化血红蛋白以确定患者用药的最小有效剂量;测定糖化血红蛋白水平以监测患者的治疗效果。

通常起始剂量:

在初期治疗阶段,格列美脲的起始剂量为1~2mg每天一次,早餐时或第一次主餐时给药。那些对降糖药敏感的患者应以1mg每天一次开始,且应谨慎调整剂量。格列美脲与其他口服降糖药之间不存在精确的剂量关系。格列美脲的最大初始剂量不超过2mg。

违反治疗方案的患者,会突发低血糖反应。未严格控制饮食和未遵守给药方案的患者,得不到满意的治疗效果。

通常维持剂量:

通常维持剂量是1~4mg每天一次,推荐的最大维持量是8mg每天一次。剂量达到2mg后,剂量的增加应根据患者的血糖变化,每1~2周剂量上调不超过2mg。通过对糖化血红蛋白水平的测定(如3~6个月一次)来监测其长期疗效。

【不良反应】

据国外资料报道:

       两个大范围的对照研究,研究时间为一年,结果表明低血糖的发生率在0.9~1.7%,血糖值小于60mg/dl

       为了评价格列美脲的安全性,在美国及其他国家进行了对照试验(其中在美国进行的对照实验受试者为2031名,在其他国家受试者总数为1551名),在受试者中,有1650名以上患者接受了一年的治疗,除观察到低血糖反应外,在美国进行的安慰剂为对照的试验中,还有以下的不良反应,其发生率≥1%,这些不良反应有可能或很有可能与格列美脲有关。不良反应如下:

        格列美脲不良反应发生率≥1%

胃肠道反应:

              哎吐、腹痛、腹泻有报导,但安慰剂对照试验的发生率小于1%。有报导转氨酶升高,但很少有胆汁性黄疸发生。

皮肤反应:

              过敏性皮肤反应的发生率小于1%,表现为瘙痒、红斑、荨麻疹样、麻疹样或斑丘疹样皮损等。上述皮肤反应可能仅短暂出现,即使继续使用格列美脲也可能自行消失。如果皮肤反应持续存在,应该停药。有报导使用磺酰脲类药物的患者发生迟发性的血卟啉症和光敏性反应。

血液反应:

              有报导使用磺酰脲类药物会引起白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、溶血性贫血、再生障碍贫血和各类血细胞减少症。

代谢反应:

              有报导使用磺酰类药物的患者发生肝性卟啉症,但是还没有使用格列美脲引起这类反应的报导。有关格列美脲和所有其他磺酰脲类药物所引起的低钠血症均有报道,最常见的发生在合并使用其他药物治疗的患者,或处于引起低钠血症的状态,或抗利尿素(ADH)的释放增加的情况。

其他反应:

使用格列美脲的患者会发生视力调节变化、视力模糊,被认为与血糖变化有关,且在治疗初始明显,这种情况也可见于未经治疗的糖尿病患者,可通过治疗而减少。在格列美脲的安慰剂对照试验中,视力模糊发生率在安慰剂组为0.7%,格列美脲组为0.4%

【禁止】格列美脲在下列患者中禁用:

1、已知对格列美脲有过敏史者禁用;

2、糖尿病酮症酸中毒伴或不伴昏迷者禁用,这种情况应用胰岛素治疗;

3、孕妇、分娩妇妇、哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

一、增加心血管事件死亡率的特别警告:

       据国外文献资料报导,与单纯饮食治疗或饮食加胰岛素治疗比较,口服降糖药物的就用与心血管事件死亡率增高有关。这个警告基于UGDPUniversity Group Diabetes Program)的一个长期的预期临床治疗研究,这项研究是用来评价降糖药对预防和延迟2型糖尿病患者血管并发症的作用。有823例患者被随机分配到四个治疗组中一组(Diabetes,19Supp 2: 747-830,1970)。

       UGDP报导经饮食加固定剂量甲苯磺丁脲治疗(1.5g/每天)5-8年的患者,其心血管事件死亡率是单纯饮食治疗患者的约2~0.5倍。由于心血管事件死亡率的升高而中断了甲苯磺丁脲的使用,总死亡率显著升高尚未被观察到。这样就限制了研究整体死亡率增高的机会,尽管这些结果有争议,但UGDP的研究为这个警告提供了足够的依据。应该告诉患者使用格列美脲的潜在危险、益处以及治疗选择模式。

          尽管这项研究只涉及一个磺酰脲类药物(甲苯磺丁脲),但考虑这类药物化学结构和作用模式十分近似,从安全方面考虑这个警告也适用于这类药物的其他口服降糖药。

二、一般的注意事项

1、对于2型糖尿病,控制饮食和运动是初始的治疗方法。

2、控制热量、减轻体重和运动对肥胖型糖尿病患者是必要的。适当的饮食控制和运动对控制血糖和改善高血糖症状方面是有效的。除了有规律的体力活动外,心血管危险因素一旦发现应采取措施矛以纠正。

3、医生和患者除了考虑饮食和运动疗法外,应考虑应用格列美脲,且不应该把格列美脲视为饮食和运动冶法的替代和避免饮食控制的便利途径。此外,单纯饮食控制和运动疗法降低血糖是暂时的,因此要求短期服用格列美脲。

4、在维持治疗方案中,如果不能有效地降低血粮,格列美脲的单纯治疗应该中断。应根据临床和实验室指标来判断。

5、对于无症状病人采用格列美脲治疗,有效控制2型糖尿病患者的血糖对预防长期糖尿病所致心血管和神经系统并发症方面的作用尚未被确认。然而,控制糖尿病和并发症试验(DCCT)表明糖化血红蛋白和血糖的控制与胰岛素依赖型患者的视网膜病变、神经系统病变和肾病的降低有关。

6、低血糖反应:所有的磺酰脲类药物均可导致低血糖反应。选择合适的病人和剂量、正确的用药对避免低血糖反应是重要的。肾功能损害的患者对格列美脲低血糖效应可能更敏感。推荐起始剂量1mg每天一次,以后适量调节器整剂量。虚弱或营养不良的患者和有肾上腺、垂体或肝功能不全的患者,对于降糖药物引起低血糖的反应难于识别。当热量摄入不足、大量或长时间剧烈运动后,当饮酒或几种降糖药物联合使用,低血糖反应更易发生。

7、血糖失控:当一个生活有规律的糖尿病患者处于应激状态,如发热、创伤、感染、外科手术时,可发生血糖失控。这时有必要在使用格列美脲的同时加用胰岛素,甚至单用胰岛素治疗。任何口服降糖药物,包括格列美脲的患者,经过一段时间的治疗,血糖降到要求水平后,其有效性会降低,这可能是糖尿病在进一步加重或者是对药物反应性降低。这种现象称为继发性失效,以区分初次给药的原发性失效。此时可以实施格列美脲与胰岛素的联合应用。二者的联合应用增加了低血糖发生的机会。

8、患者须知:

      应让患者了解格列美脲的潜在危险、益处以及治疗选择方式。也应告诉患者坚持饮食、运动疗法和按时测血糖的重要性。应向患者及家属解释低血糖的危险。它的症状和治疗方法,也应解释原生性和继发性失效的可能。

9、实验室的检查:

      应定期监测空腹血糖以判断疗效,通常每3~6个月监测糖化血红蛋白来个精确地评价长期血糖控制。

10、尚无格列美脲对儿童患者的安全性和有效性的研究,故不推荐儿童应用格列美脲。

11、老年人、虚弱和营养不良的患者或肝肾功能不全的患者初始剂量、剂量上调和维持应慎重以避免低血糖反应。

12、接受其他口服降糖药物的患者:

      当患者使用的其他磺脲类药物需改为格列美脲时,无须过渡期。当从原较长半衰期的磺脲类药物(如氯磺丙脲)转为格列美脲时,因药物有潜在的交叉效应,须在1~2周内严密观察患者的低血糖现象。

孕妇及哺乳期妇女用药:孕妇、分娩妇女、哺乳期妇女禁用本品。

儿童用药:目前尚无本口用于儿童的研究资料。

老年用药:在老年患者中使用的初始剂量、剂量上调和维护量应慎重考虑,以避免出现低血糖反应。

药物相互作用

单剂量口服4mg格列美脲无论和西米替丁(800mg一天一次)还是和雷尼替丁(150mg一天二次)联用,对格列美脲的吸收和代谢都无显著影响,其低血糖症状无差异。临床试验的综合资料没有证据显示和β-受体阻滞剂时应告诉患者有发生低血糖的可能。

格列美脲(4mg一天一次)和单剂量(25mg)消旋华法林联合使用,对于健康人不改变右旋和左旋华法林对映体的药代动力学特征。所观察华法林的血清蛋白结合率没有变化。格列美脲的治疗会产生轻微的但统计学上有显著意义的华法林药效学反应的降低。凝血酶原时间(PT)曲线下平均面积和最大凝血酶原时间(PT)值降低在格列美脲治疗中非常小(分别是3.3%9.9%)无临床意义。

正常人服用2mg格列美脲对于血糖、胰岛素、C肽和血浆胰高糖素的反应在联合应用雷米普利(一种ACE抑制剂)5mg一天一次时不受影响,未见低血糖症状2型糖尿病患者的临床试验综合资料未有证据显示与ACEI的联合应用会产生临床有害的药物相互作用。

口服咪康唑和口服降糖药之间可导致严惩低血糖。通过静脉注射,局部、阴道给药的咪康唑是否也会发生此现象仍不清楚。同细胞色素P450IIC9代谢的药物包括苯妥英、双氯灭痛、布洛芬、萘普生、甲灭酸等其他药物和格列美脲有潜在的药物相互作用。

尽管未进行特殊的相互作用研究,临床试验综合资料无证据显示与钙通道阻滞剂、雌激素、非甾体抗炎药、磺酰脲类和甲状腺素联合使用会产生临床有害的药物相互作用。

药物过量

包括格列美脲的磺脲类药物过量用药会导致低血糖。不伴有意思丧失的轻微低血糖症状或神经学上发现的低血糖症状,可经过口服葡萄糖治疗,并调整药物的剂量和/或进餐的方式作有效纠正。继续密切监测直至医生确信患者脱离危险,有昏迷、癫痫发生或其他神经学上损害的严重低血糖反应很少发生,一旦发生需立即住院实施医疗急救。如果确诊或怀疑低血糖昏迷,应给予患者立即快速静脉注射50%葡萄糖溶液,而后持续静脉注射10%葡萄糖溶液,以保持血糖水平高于100mg/dl。至少在24~48小时内严密监测患者,因为临床恢复后低血糖可能再发生。

药理毒理

药理作用:本品属磺酰脲类口服降血糖药,其降血糖作用的主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,可能也与提高周围组织对胰岛素的敏感性有关。但与其他磺酰脲类降糖药一样,本品长期服用的降血糖机理尚不很清楚。

毒理研究:重复给药毒性:Beagle犬连续12个月灌服本品320mg/kg/日(按体表面积折算,相当于人临床推荐剂量的1000倍),观察到有降低血糖水平和使胰岛细胞脱粒的作用,各器官未见肿胀,一只雌犬和一只雄犬发生双侧被膜下白内障。没有GLP研究证明本品与白内障形成的加重无关,但本品对糖尿病及白内障大鼠模型未见有协同致白内障作用,对人工组织培养的牛眼晶状体也无不良反应;

遗传毒性:本品Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验和昆明小鼠骨髓微核试验的结果均为阴性;

生殖毒性:小鼠和家兔分别经口给予本品50倍和0.1倍的成人剂量时,出现子宫内死胎。与其它磺酰脲类药物相似,这种胎儿毒性仅发生于能诱发母体低血糖的剂量水平下,被认为与本品的药动学行为直接有关。大鼠孕期和哺乳期服用较高剂量的本品会导致子代肱骨缩短、增生和弯曲等骨骼畸形。另外,母亲在分娩时接受磺酰脲类药物将导致新生儿长期严重的低血糖(410天)。哺乳期大鼠的研究表明,本品可进入乳汁中,因此哺乳期婴儿变存在发生低血糖的可能。

药代动力学

据国外资料报道。

吸收:口服给药后,格列美脲100%在胃肠道吸收。健康人单次口服和非胰岛素依赖型患者多次口服格列美脲在给药后一小时内吸收显著,2~3小时血药浓度达到峰值(Cmax),就餐时给予格列美脲,平均达峰时间略升高12%,而平均Cmax和血药浓度时间曲线下面积(AUC)轻度降低(分别为8%9%)。

分布:健康人静脉注射格列美脲后,表现分布容积(Vd)是8.8L113ml/kg),总清除率是47.8ml/min,蛋白结合率大于99.5%

代谢:无论是静脉注射或口服格列美脲,格列美脲通过氧化生物转化作用完全代谢。主要代谢产物是环已基羟甲基衍生物(M1)和羧化衍生物(M2)。细胞色素P450 C9已被证明参与了格列美脲向M1的生物转化。 M1经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2 M1在动物模型上与它的母体化合物相比有大约1/3的药理活性,而M2没有此活性,然而关于M1降血糖作用是否在临床上有意义目前尚不清楚。

排泄:当用14C标记的格列美脲口服给药时,七天内总放射性的近60%在尿中出现,其中, M1M2(占主要)占80~90%。约40%的放射性出现在粪便中,其中,M1M2(占主要)占约70%,母体药物没有在尿中或粪中发现。在患者静脉注射给药后,格列美脲和它的M1代谢产物均未发现有胆汁排泄。

药代动力学参数:在正常人给予单剂量,剂量比例(1248mg)研究和在2型糖尿病患者给予单剂量和多剂量,平行剂量比例(4mg8mg)研究结果表明格列美脲没有在血清蓄积,且格列美脲的药代动力学在2型糖尿病患者和健康志愿者中没有差异。格列美脲的口服清除率在1~8mg间没有变化,提示为线性药代动力学。

特殊人群:

老年人    比较了65岁以下2型糖尿病病人和65岁以上2型糖尿病病人在每天给药6mg后的差异,结果表明两组间格列美脲的药代动力学无显著差异。老年病人与年轻病人相比,血药浓度达稳态时平均AUG低大约13%,经平均体重校正后的清除率高大约11%

儿童        未进行儿童病例的研究。

性别        体重差异经校正后,男性与女性的格列美脲药代动力学无显著差异。

种族        未进行专门实验研究种族的差异,但在2型糖尿病患者的安慰剂对照的研究中,格列美脲的抗高血糖作用在白人(N=536),黑人(N=63)和西班牙人具有可比性。

肾功能不全:在15例肾功能较差的患者中进行单剂量、开放性研究,平均血肌酐清除率(CLcr)水平不同的3组患者服用格列美脲3mg(Ⅰ组CLcr =77.7ml/minn=5),( CLcr=27.7ml/minn=3),(Ⅲ组CLcr=94ml/minn=7)。在全部3组患者中,格列美脲耐受良好,结果显示格列美脲血清水平随肾功能下降而下降。然而, M1M2的血清水平(平均AUG值)从Ⅰ组到Ⅲ 组升高了2.3倍和8.6倍。终末半衰期(T1/2)没有变化,但M1M2T1/2随肾功能下降而升高,但M1M2的平均尿排泄占总剂量的百分娄降低(从Ⅰ组到Ⅲ组分别降低为44.4%21.9%9.3%)。

16位有肾功能损害的2型糖尿病患者进行了每日服用1~8mg剂量的为期3个月的多剂量研究,结果与服用单剂量患者一致。涌清除率低于22ml/min的患者每日仅服1mg格列美脲,即可有效控制血糖。研究结果提示对于有肾病的2型糖尿病患者,每日给予1mg的格列美脲可以起效,剂量可以根据空腹血糖水平进行调整。

肝功能不全:示进行研究。

贮藏】密封、在干燥处保存。

包装】药品包装用铝箔+聚氯乙烯固体药用硬片;10粒X2板

有效期】24个月

执行标准】国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-120)-2004Z

批准文号】国药准字H20030283

生产企业

企业名称:广西百琪药业有限公司

生产地址:钦州市皇马工业园

邮政编码:535038

电话号码:0777-5987606   0777-5987588

传真号码:0777-5987601

注册地址:钦州市皇马工业园

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